Dapagliflozin visade bibehållen glykemisk kontroll och viktreduktion i studie av typ 2-diabetes där metformin inte gett tillräcklig kontroll

Dapagliflozin visade bibehållen glykemisk kontroll och viktreduktion i
studie av typ 2-diabetes där metformin inte gett tillräcklig kontroll

 

Bristol-Myers Squibb Company och AstraZeneca tillkännagav idag
resultaten från en undersökande 78-veckors långtidsuppföljning av en fas
3-studie som visade att dapagliflozin som tillägg till metformin under
102 veckor bibehöll en större genomsnittlig minskning av blodsockernivån
(glykosylerat hemoglobin eller HbA1c) från utgångsvärdet hos patienter
med typ 2-diabetes, vilka var otillräckligt kontrollerade med enbart
metformin, jämfört med de som fick placebo plus metformin. Minskningarna
varierade från -0,48 procentenheter hos patienter som fick dapagliflozin
2,5 mg plus metformin till -0,78 procentenheter hos patienter som fick
dapagliflozin 10 mg plus metformin, jämfört med 0,02 procentenheter hos
patienter som fick placebo plus metformin. Effekten utvärderades endast
som ett undersökande effektmått; långtidsuppföljningen var främst
utformad för att utvärdera säkerheten. Biverkningar, allvarliga
biverkningar och biverkningar som ledde till behandlingsavbrott var
balanserade mellan behandlingsgrupperna. Händelser som tyder på genitala
infektioner och urinvägsinfektioner var vanligare i
dapagliflozingrupperna. Resultaten presenterades vid American Diabetes
Associations Scientific Sessions.

Förutom bibehållna minskade blodsockernivåer, visade 102-veckorsstudien
resultat från ytterligare undersökande effektvariabler, inklusive
fasteblodsocker (FPG) och genomsnittlig förändring av kroppsvikt från
utgångsvärdet. Båda dessa variabler var bibehållna vid 102 veckor hos
patienter med typ 2 diabetes där metformin inte gett tillräcklig
kontroll, jämfört med placebo plus metformin.

Tecken, symtom eller annat som tydde på genitala infektioner eller
urinvägsinfektioner var vanligare hos patienter på dapagliflozin som
tillägg till metformin. Dessa händelser var proaktivt övervakade, och de
flesta patienter svarade på standardbehandling. En episod som tydde på
urinvägsinfektion ledde till behandlingsavbrott. Andra vanligt
förekommande biverkningar inkluderade ryggsmärtor, influensa, diarré,
huvudvärk, nasofaryngit, infektion i de övre luftvägarna, nedsatt
njurfunktion eller njursvikt och hypoglykemier. Dessutom
diagnostiserades en patient som behandlades med dapagliflozin 5 mg med
cancer i urinblåsan. En kvinna som behandlades med 10 mg dapagliflozin
diagnosticerades med bröstcancer.

"Denna studie av dapagliflozin som tillägg till metformin under 102
veckor tyder på att läkemedlet har större och varaktiga förbättringar av
den glykemiska kontrollen och bibehållen minskning av kroppsvikten
jämfört med placebo", säger Cliff Bailey, professor i klinisk forskning
och chef för diabetesforskning vid Aston University , Birmingham,
Storbritannien. "Information från denna studie bidrar med ytterligare
kunskap om hur dapagliflozin och kan hjälpa sjukvården att bättre förstå
verkningsmekanismen hos SGLT2-hämmare."

De inledande 24-veckorsresultaten från studien presenterades under
årsmötet för EASD 2009. En ansökan om godkännande för dapagliflozin
mottogs av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i mars 2011 och ett
så kallat PDUFA-datum sattes till 28 oktober, 2011. Dessutom mottogs en
ansökan av Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i januari 2011. Vid ett
godkännande skulle dapagliflozin - en SGLT2-hämmare som verkar i
njurarna - kunna bli först i en ny klass av insulinoberoende, orala
läkemedel för typ 2-diabetes.

BAKGRUND:

Om studien

Studien var 24-veckors, fas 3, randomiserad, dubbelblind,
placebo-kontrollerad med en 78-veckors förlängning. Det primära
effektmåttet vid 24 veckor jämförde genomsnittlig förändring av HbA1c
från utgångsvärdet för varje behandlingsarm med dapagliflozin jämfört
med placebo. 78-veckorsförlängningen var utformad för att utvärdera
säkerheten vid långtidsbehandling med dapagliflozin, liksom förändringar
från utgångsvärdena av HbA1c, FPG och vikt över 102 veckors behandling.

I studien ingick 546 vuxna med typ 2-diabetes (ålder ≥ 18), vars HbA1c
var mellan 7% (DCCT) och 10% (DCCT). Efter en två veckors
initieringsfas, randomiserades patienterna till en av fyra
behandlingsgrupper: dapagliflozin 2,5 mg (n = 137), dapagliflozin 5 mg
(n = 137), dapagliflozin 10 mg (n = 135) eller placebo (n = 137).
Patienter i alla armar fick också minst 1500 mg metformin per dag. 483
patienter slutförde den första 24-veckorsstudien. 476 patienter gick in
i 78-veckorsförlängningen, och av dessa fullföljde 339 patienter.
Antalet patienter som fullföljande studien var lägre i placebogruppen
(63,5%) än i dapagliflozingrupperna (68,3% -79,8%).

Fler patienter som fick placebo (23,5%) avbröt under
förlängningsperioden på grund av bristande effekt jämfört med
dapagliflozingrupperna (13,3%, 13,9% och 7,6% för dapagliflozin 2,5 mg,
5 mg och 10 mg). Andelen patienter som fick ytterligare en
glukossänkande behandling (”rescued”) eller som inte fortsatte sitt
deltagande i studien då de inte nådde sina glykemiska mål var vid vecka
102 större för placebogruppen (83/137 [60,6%]) än för dapagliflozin 2,5
mg (71 / 137 [51,8%]), dapagliflozin 5 mg (63 / 137 [46,0%]) och
dapagliflozin 10 mg (57 / 135 [42,2%]) grupperna.

Studieresultat: Effektmått
Efter 102 veckor var förändringen från utgångsvärdet i HbA1c hos
patienter som fick placebo plus metformin 0,02 procentenheter, jämfört
med -0,48 procentenheter för patienter som fick dapagliflozin 2,5 mg
plus metformin, -0,58 procentenheter för patienter som fick
dapagliflozin 5 mg plus metformin och -0,78 procent för patienter som
fick dapagliflozin 10 mg plus metformin.

Den genomsnittliga förändringen från utgångsvädet i FPG vid vecka 102
hos patienter som fick placebo plus metformin var -10,4 mg / dL, jämfört
med -19,3 mg / dL för patienter som fick dapagliflozin 2,5 mg plus
metformin, -24,5 mg / dL för patienter som fick dapagliflozin 5 mg plus
metformin och -26,4 mg / dL för patienter som fick dapagliflozin 10 mg
plus metformin.

Den genomsnittliga förändringen av kroppsvikt från utgångsvärdet vid
vecka 102 hos patienter som fick placebo plus metformin var + 1,36 kg,
jämfört med -1,10 kg för patienter som fick dapagliflozin 2,5 mg plus
metformin, -1,70 kg för patienter som fick dapagliflozin 5 mg plus
metformin och -1,74 kg för patienter som fick dapagliflozin 10 mg plus
metformin.

Den justerade andelen av patienter som fick placebo plus metformin och
uppnådde HbA1c på mindre än 7 procent (DCCT) vid 102 veckor var 15,4
procent, jämfört med 20,7 procent för patienter som fick dapagliflozin
2,5 mg plus metformin, 26,4 procent för patienter som fick dapagliflozin
5 mg plus metformin och 31,5 procent för patienter som fick
dapagliflozin 10 mg plus metformin.

Studieresultat: Säkerhetsresultat
111 patienter per grupp (81,0% - 82,2%) rapporterade minst en biverkan.
Frekvensen av händelser som tyder på urinvägsinfektioner hos patienter
som fick placebo plus metformin var 8,0%, jämfört med 8,0% för patienter
som fick dapagliflozin 2,5 mg plus metformin, 8,8% för patienter som
fick dapagliflozin 5 mg plus metformin och 13,3% för patienter som fick
dapagliflozin 10 mg plus metformin.

Frekvensen av händelser som tyder på genitala infektioner hos patienter
som fick placebo plus metformin var 5,1%, jämfört med 11,7% för
patienter som fick dapagliflozin 2,5 mg plus metformin, 14,6% för
patienter som fick dapagliflozin 5 mg plus metformin och 12,6% för
patienter som fick dapagliflozin 10 mg plus metformin.

Av de patienter som behandlades med placebo plus metformin fick 5,8%
minst en hypoglykemisk händelse, jämfört med 3,6% av patienterna som
fick dapagliflozin 2,5 mg plus metformin, 5,1% av patienterna som fick
dapagliflozin 5 mg plus metformin och 5,2% av patienterna som fick
dapagliflozin 10 mg plus metformin. Det förekom inga allvarliga
hypoglykemier.

Nedsatt njurfunktion eller njursvikt rapporterades hos 1,5% av
patienterna som behandlades med placebo plus metformin, jämfört med 4,4%
av patienterna som fick dapagliflozin 2,5 mg plus metformin, 2,9% av
patienterna som fick dapagliflozin 5 mg plus metformin och 1,5% av
patienterna som fick dapagliflozin 10 mg plus metformin.

Ett fall av cancer i urinblåsan rapporterades i gruppen som behandlades
med dapagliflozin 5 mg, inget rapporterades i placebogruppen eller
grupperna som behandlades med dapagliflozin 2,5 mg eller dapagliflozin
10 mg. Ett fall av bröstcancer rapporterades i gruppen som behandlades
med dapagliflozin 10 mg, inget rapporterades i placebogruppen eller
grupperna som behandlades med dapagliflozin 2,5 mg eller 5 mg.

Uppdatering av maligniteter i dapagliflozins övergripande
säkerhetsprofil
I det kliniska programmet för dapagliflozin fanns ingen övergripande
obalans vad gäller maligna tumörer. Dock var det obalans gällande två
tumörtyper. Nio fall av cancer i urinblåsan observerades hos 5 478
patienter på dapagliflozin och ett fall av cancer i urinblåsan
observerades hos 3 156 patienter i kontrollgrupperna. Sex av dessa 10
personer hade hematuri (blod i urinen) vid baslinjen och fem
diagnostiserades inom ett år efter studiens start. Nio fall av
bröstcancer observerades hos 2 223 kvinnor på dapagliflozin och ett fall
observerades hos 1 053 kvinnor i kontrollgrupperna. Alla
diagnostiserades inom ett år efter studiens start.

I prekliniska studier visade sig inte dapagliflozin vara genotoxiskt
eller cancerframkallande och substansen har ingen känd ”off-target”
farmakologi. SGLT2 uttrycks inte i bröstet eller i urinblåsan.

Dessa kliniska och prekliniska data har delats med FDA och andra
läkemedelsmyndigheter och kommer att tas upp på den schemalagda
Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) den 19 juli 2011.

Om typ 2-diabetes
Under 2010 beräknades diabetes påverka nästan 300 miljoner människor i
åldrarna 20-79 i hela världen. På grund av åldrande befolkning och
ökande övervikt, beräknas prevalensen av diabetes uppgå till nästan 440
miljoner år 2030. Typ 2-diabetes står för cirka 90 till 95% av alla fall
av diagnostiserad diabetes hos vuxna. Typ 2-diabetes är en kronisk,
progressiv sjukdom som karakteriseras av insulinresistens och / eller
dysfunktion i betacellerna i bukspottkörteln, vilket minskar
insulinkänslighet och -utsöndring, vilket leder till förhöjda
glukosnivåer. Med tiden bidrar denna ihållande hyperglykemi till att
förvärra insulinresistens och ytterligare minska betacellernas funktion.
Hittills har behandlingar för typ 2-diabetes i huvudsak inriktad på
insulinberoende mekanismer. Dapagliflozin agerar oberoende av insulin.

Det finns betydande behov av bättre behandling eftersom nästan hälften
av patienterna fortfarande inte når mål på sina glukossänkande
behandlingar. Många patienter med typ 2-diabetes har ytterligare
co-morbiditet (exempelvis fetma), vilket kan komplicera den glykemiska
kontrollen.

Om SGLT2-hämning
Njuren spelar en viktig roll i glukosbalans och filtrerar normalt ~ 180
g glukos varje dag, och nästan all glukos reabsorberas tillbaka i omlopp
igen. SGLT2 är den huvudsakliga natrium-glukostransportören i njuren och
är en insulin-oberoende väg för reabsorption av glukos tillbaka in i
blodet.

Kontaktpersoner:
Ann-Leena Mikiver, presschef, tel: 08-553 26020, mob: 070-742 88 36
Karl Hård, Investor Relations, tel: +44 207 604 8123, mob: +44 7789
654 364