Le QR-110 a permis une amélioration rapide et soutenue de la vision chez la majorité des sujets, tant en termes d’acuité visuelle que de mobilité

Le QR-110 a été bien toléré sans événements indésirables graves

Un essai pivot de phase 2/3 devrait débuter au premier semestre 2019

La société organisera une conférence téléphonique ce jour à 8 h 15 EDT (14 h 15 CET)

LEIDEN, Pays-Bas et CAMBRIDGE, Massachusetts, 05 sept. 2018 (GLOBE NEWSWIRE) -- ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq:PRQR), une entreprise qui s’efforce de changer les vies via la création de médicaments à ARN transformant pour le traitement des maladies génétiques rares graves, a publié aujourd’hui les résultats d’une analyse intermédiaire planifiée de son essai de phase 1/2 sur le QR-110 dans l’amaurose congénitale de Leber 10 (ACL10) liée à la mutation p.Cys998X du gène CEP290. L’ACL10 conduit généralement à la cécité chez l’enfant et il n’existe pas de traitement connu. Dans l’essai, le QR-110 a provoqué une amélioration rapide et soutenue de la vision chez les patients atteints d’ACL10, tant en termes d’acuité visuelle que de mobilité, et a été bien toléré, sans effet indésirable grave particulier. Les résultats de cette analyse intermédiaire ont été présentés en début de journée, à l’occasion de la réunion sur la Dégénérescence rétinienne 2018 organisée à Killarney, en Irlande, par le chercheur principal Artur Cideciyan, Ph.D., professeur de recherche en ophtalmologie à l’Institut Scheie Eye de l’Université de Pennsylvanie.

« Les résultats de cette analyse intermédiaire sont encourageants et répondent à nos critères de décision pour arrêter l’inscription à cette étude et passer à un essai pivot de phase 2/3 », a déclaré David Rodman, D.M., vice-président exécutif recherche et développement de ProQR. « Nous avons observé une amélioration cliniquement significative de la vision dans l’œil traité, en termes de critères d’enregistrement tant mécanistes que potentiels. Conformément aux prévisions basées sur nos modèles de cupules optiques dérivées des patients, une amélioration de la fonction visuelle a été observée dès deux mois après le traitement et s’est avérée maximale et stable à partir de trois mois. Nous sommes très reconnaissants aux participants à l’étude, à leurs soignants, et aux enquêteurs et à leur personnel pour l’appui fourni dans l’élaboration du QR-110 lors de cet essai. »

Pour Thaddeus P. Dryja, D.M., professeur d’ophtalmologie à la Harvard Medical School et au Massachusetts Eye and Ear, et membre de l’Académie nationale des sciences : « Ces résultats sont les premières données humaines à évaluer l’utilité clinique des thérapies à base d’ARN dans les maladies des photorécepteurs humains, en particulier une maladie qui représente un grave besoin médical non satisfait. Bien qu’un essai de confirmation soit nécessaire pour établir le potentiel du QR-110 dans l’ACL10, ces résultats suggèrent la possibilité d’appliquer les oligonucléotides thérapeutiques à un large éventail de troubles rétiniens héréditaires.

Sur la base des résultats émergents de l’essai de phase 1/2, la société a convenu avec la FDA de soumettre un protocole pour passer à un essai pivot de phase 2/3. Ce faisant, l’analyse intermédiaire initialement prévue au bout de six mois de traitement a été avancée de trois mois dans le cas de huit des patients. Étant donné qu’une activité comparable a été observée dans les deux premiers niveaux de dose, l’essai n’a pas atteint la dose élevée et le recrutement pour l’essai a cessé, en prévision du début d’un essai de phase 2/3.

Résultats de l’analyse intermédiaire

Données d’efficacité : Environ 60 % des sujets ont présenté une réponse cliniquement significative pour ce qui est des critères d’évaluation de l’acuité visuelle et de la mobilité au bout de trois mois de traitement et une concordance générale de tous les critères d’évaluation. Des signes d’efficacité ont été décelés au bout de deux mois et l’essentiel des bienfaits est apparu dans les deux à trois mois suivant le début du traitement. Une analyse secondaire de toutes les données disponibles a démontré que les effets observés en matière d’efficacité étaient durables au-delà de trois mois.

Acuité visuelle : Chez la majorité des patients, on a constaté une amélioration globale substantielle de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA), telle qu’évaluée par le test oculaire Berkeley Rudimentary Vision Test ( BRVT) et le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS). À trois mois de traitement, l’amélioration moyenne (et l’erreur type de la moyenne, ou SEM) était de -0,67 LogMAR (SEM 0,32), avec 62,5 % des sujets affichant une amélioration supérieure à -0,3 LogMAR par rapport aux valeurs initiales, ce qui est considéré comme cliniquement significatif. La variation moyenne de l’œil controlatéral était de 0,02 LogMAR (SEM 0,05).

Tests de mobilité : Il y a corrélation entre les effets en termes d’acuité visuelle et ceux liés à la mobilité. Chez la majorité des patients, on a constaté une amélioration globale substantielle de la performance visuelle fonctionnelle évaluée à l’aide d’une série de tests de mobilité à difficulté croissante et diverses intensités lumineuses. Après trois mois de traitement, l’amélioration moyenne de la mobilité était de 2,6 niveaux (SEM 1,2), avec 57,1 % des sujets enregistrant une amélioration de plus de 2,0 niveaux, un résultat considéré comme cliniquement significatif. La variation moyenne au niveau de l’œil controlatéral était de 1,36 (SEM 1,04).

Test de stimulation sur site complet (FST) : Les améliorations de la fonction visuelle ont été corroborées par une augmentation significative de la capacité à détecter les éclairs de lumière rouge ou bleue, telle que déterminée par le FST. Après trois mois de traitement, l’amélioration de la sensibilité à la lumière rouge était en moyenne de -0,74 log Cd/m2 (SEM 0,35) et l’amélioration de la sensibilité à la lumière bleue était de -0,91 log Cd/m2 (SEM 0,38).

Instabilité oculaire (OCI) : De plus, la majorité des patients a présenté une amélioration du nystagmus (mouvements involontaires des yeux chez les patients malvoyants), avec un changement moyen de log -0,14 mm (SEM 0,08) en termes d’OCI.

Sécurité : Sur les 10 sujets traités dans l’étude, un des sujets a reçu les quatre doses et trois d’entre eux ont reçu trois doses, soit un total combiné de plus de 1 500 jours de traitement. Jusqu’à présent, le QR-110 a été bien toléré, sans effets indésirables graves liés au traitement ou à la procédure. Toutes les évaluations du comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMC) ont été effectuées sans restriction quant à une nouvelle augmentation de la dose ou à la posologie pédiatrique.

Début de l’essai pivot « ILLUMINATE » de phase 2/3

La société a convenu avec la FDA de soumettre un protocole pour démarrer un essai de phase 2/3 qui pourrait servir de test d’enregistrement unique, appelé « ILLUMINATE ». Initialement, « ILLUMINATE » est conçue comme une étude contrôlée en double aveugle de 12 mois. Dans un premier temps, l’essai devrait commencer par le recrutement de 30 à 40 patients atteints d’ACL10 liée à une ou deux copies de la mutation p.Cys998X et pourrait être renouvelé en fonction des résultats. Parmi les principaux critères d’évaluation de cet essai devraient notamment figurer la mobilité et l’acuité visuelle. L’essai devrait être mené dans des centres situés en Amérique du Nord et dans certains pays européens. Suite aux discussions sur la conception de l’étude avec la FDA prévues pour 2018, l’essai devrait débuter au premier semestre 2019. Parallèlement à l’essai pivot de phase 2/3, la société prévoit de lancer un essai chez les patients âgés de moins de 6 ans.

Conférence téléphonique

La direction discutera des données lors d’une téléconférence Web aujourd’hui à 8 h 15 EDT (14 h 15 CET). La téléconférence en direct est accessible ici. Les détails pour accéder à la téléconférence sont les suivants : + 1-877-407-3982 ou + 1-201-493-6780 (international), identifiant de la conférence : 13682382.  

Un enregistrement de la téléconférence (disponible pendant 30 jours) est accessible ici.

À propos de l’essai de phase 1/2 PQ-110-001

Un total de 12 patients ont été sélectionnés, parmi lesquels 10 sujets ont été traités, ont participé à l’essai pendant au moins un mois et sont inclus dans l’analyse intermédiaire. Les 10 patients ont été inclus dans la cohorte à dose de 80 μg (dose de charge de 160 μg) ou dans la cohorte à dose de 160 μg (dose de charge de 320 μg) dans l’œil traité, l’autre œil restant non traité. Sur la base du profil de sécurité, le DSMC a approuvé une nouvelle augmentation de la dose si nécessaire. Toutefois, compte tenu des indications d’activité comparable dans les deux premiers groupes de doses, il a été décidé de différer l’augmentation de la dose. Les inscriptions sont closes et les patients participant à l’essai termineront la période de traitement et d’observation de 12 mois  ; en outre, ils auront par la suite le choix de participer à « INSIGHT », une étude de prolongation ouverte comprenant la possibilité de recevoir un traitement dans le deuxième œil.

L’essai PQ-110-001 est un essai ouvert conçu pour accueillir des enfants (âgés de 6 à 17 ans) et des adultes (≥ 18 ans) atteints d’ACL10 liée à une ou deux copies de la mutation p.Cys998X du gène CEP290. Les patients reçoivent quatre injections intravitréennes de QR-110 dans un œil, soit une injection tous les trois mois. L’essai est mené dans trois centres spécialisés dans les maladies rétiniennes : l’Université d’Iowa, à Iowa City, Iowa, États-Unis, le Scheie Eye Institute de l’Université de Pennsylvanie, Philadelphie, États-Unis et l’Hôpital universitaire de Gand, à Gand, en Belgique.

Les principaux objectifs de l’essai PQ-110-001 sont la sécurité et la tolérabilité. Les objectifs secondaires comprennent la pharmacocinétique, ainsi que la restauration/amélioration de la fonction visuelle et de la structure rétinienne moyennant des critères ophtalmiques, tels que l’acuité visuelle, la mobilité, le test de stimulation, l’instabilité oculaire, la tomographie par cohérence optique (OCT), et le réflexe pupillaire léger (PLR). Les changements de qualité de vie chez les sujets de l’étude sont également en cours d’évaluation.

A propos du QR-110

Le QR-110 est un oligonucléotide expérimental à base d’ARN de première classe conçu pour traiter la cause sous-jacente de l’amaurose congénitale de Leber 10 liée à la mutation p.Cys998X (également appelée mutation c.2991+1655A>G) du gène CEP290. La mutation p.Cys998X est une substitution d’un nucléotide dans le pré-ARNm qui conduit à un épissage aberrant de l’ARNm et à un mauvais fonctionnement de la protéine CEP290. Le QR-110 est conçu pour restaurer un ARNm CEP290 normal (de type sauvage), entraînant la production d’une protéine CEP290 normale par liaison à l’emplacement muté dans le pré-ARNm, d’où un épissage normal du pré-ARNm. Le QR-110 est destiné à être administré par injections intravitréennes dans l’œil. Il a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et dans l’Union européenne, et celle de médicament « fast-track » (prioritaire) par la FDA.

À propos de l’amaurose congénitale de Leber 10

L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est la cause de cécité liée à une maladie génétique la plus fréquente chez l’enfant et consiste en un groupe de maladies dont l’ACL10 est la forme la plus fréquente et l’une des plus graves. L’ACL10 est causée par des mutations du gène CEP290, dont la mutation p.Cys998X est la plus courante. L’ACL10 entraîne une perte de vision précoce, dans la plupart des cas au cours des premières années de la vie. À ce jour, aucun traitement approuvé ou autre produit en développement clinique ne traite la cause sous-jacente de la maladie. Environ 2 000 personnes dans le monde occidental souffrent d’ACL10 liée à cette mutation.

À propos de ProQR

ProQR Therapeutics s’efforce de changer les vies grâce à la création de médicaments à ARN transformant pour le traitement de maladies génétiques rares particulièrement graves telles que l’amaurose congénitale 10 de Leber, l’épidermolyse bulleuse dystrophique et la fibrose kystique. Sur la base de nos technologies de plate-forme de réparation d’ARN propriétaires uniques, nous développons notre portefeuille de produits en pensant aux patients et à leurs proches. 
*Depuis 2012*

ÉNONCÉS PROSPECTIFS

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives. Toutes les déclarations autres que les déclarations de faits historiques sont des déclarations prospectives qui sont souvent indiquées par des termes tels que « anticiper », « croire », « pourrait », « estimer », « prévoir », « objectif », « avoir l’intention de », « avoir hâte de », « peut », « planifier », « potentiel », « prédire », « projet », l’usage du futur et/ou du conditionnel, et des expressions similaires. Ces déclarations comprennent celles relatives au QR-110, à son développement clinique et à son potentiel thérapeutique, y compris notre essai clinique PQ-110-001 du QR-110 et les déclarations concernant la diffusion des données cliniques, y compris celles de notre essai PQ-110-001. Les déclarations prospectives reposent sur les convictions et les hypothèses de la direction et sur les informations dont dispose la direction uniquement à la date du présent communiqué de presse. Il se pourrait que nos résultats réels diffèrent sensiblement de ceux anticipés dans ces déclarations prospectives pour plusieurs raisons, notamment (mais sans s’y limiter) les risques, les incertitudes et autres facteurs figurant dans nos documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission, y compris certaines sections de notre rapport annuel présenté moyennant le formulaire 20-F. Compte tenu de ces risques, incertitudes et autres facteurs, vous ne devriez pas vous fier indûment à ces déclarations prospectives et nous ne sommes aucunement obligés de mettre à jour ces déclarations prospectives, même si de nouvelles informations deviennent disponibles à terme, sauf si la loi l’exige.

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